Description

FÓRMULA
Cada frasco ampolla contiene:
Ácido zoledrónico (equivalente a 4,264 mg de ácido zoledrónico monohidratado) 4 mg.
Citrato de sodio 24 mg.
Manitol 220 mg.
Cada ampolla de solvente contiene:
Agua para inyectables 5 ml.

 

INDICACIONES
Sinresor está indicado en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor (HIT), definiéndose ésta como el valor de calcio corregido por albúmina superior a 12 mg/dl (3,0 mmol/l) (Calcio corregido = Ca mg/ml + 0,8).

Sinresor está indicado en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple y en pacientes con metástasis óseas documentadas de tumores sólidos, en forma concomitante con la terapia antineoplásica estándar.

 

Los pacientes con cáncer de próstata tienen que haber progresado al menos a una línea hormonal. No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en el tratamiento de la hipercalcemia asociada con hiperparatiroidismo o con otras condiciones no relacionadas a procesos tumorales. Como parte integral del tratamiento de la hipercalcemia, es de suma importancia una vigorosa hidratación salina. Ésta, debe comenzar tan pronto como sea posible y mantenerse durante toda la terapia, con el objetivo de lograr un volumen urinario de por lo menos 2 litros por día. La hipercalcemia leve o moderada puede ser tratada con medidas conservadoras (p. ej. hidratación salina, con o sin diuréticos de asa).

Se sugiere tener un especial recaudo en pacientes con falla cardiaca.
No se debe indicar el tratamiento con diuréticos hasta que el paciente tenga su volumen intravascular normalizado.

 

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Hipercalcemia relacionada a enfermedades malignas
La dosis máxima recomendada de Sinresor en el tratamiento de la HIT es de 4 mg. Los valores de calcio sérico corregidos por albúmina tienen que ser ≥12 mg/dl ó 3,0 mmol/l. Se debe administrar esta dosis en una infusión no menor a 15 minutos. Antes de la aplicación de Sinresor los pacientes deben contar con un análisis de creatinina. No se necesitan ajustes de ácido zoledrónico en pacientes tratados por hipercalcemia relacionada a malignidad que presentan deterioro de la función renal de leve a moderada, antes del inicio del tratamiento (creatinina sérica <400 μmol/l ó 4,5 mg/dl). Antes de iniciar el tratamiento con Sinresor los pacientes deberían estar adecuadamente hidratados.

Cuando se considere el uso de Sinresor se debería tener presente la severidad, como así también los síntomas, de la hipercalcemia relacionada al tumor. Se debería iniciar una vigorosa hidratación salina, como parte integral del tratamiento de la hipercalcemia, la que correspondería iniciarse rápidamente, con la intención de lograr un volumen urinario de cerca de 2 litros/día durante la terapia. Los casos de hipercalcemia leve o asintomática pueden ser tratados con medidas conservadoras (p.ej. hidratación salina, con o sin diuréticos de asa). Los pacientes deberían ser hidratados adecuadamente durante la terapia, pero la sobrehidratación, especialmente en aquellos pacientes con falla cardiaca, debe ser evitada. No debería aplicarse la terapia con diuréticos, previa corrección de la hipovolemia. Un nuevo tratamiento con Sinresor se puede considerar en aquellos pacientes donde el calcio no alcanzó los valores normales. Se recomiendan por lo menos 7 días de intervalo entre ambos tratamientos, para permitir la máxima respuesta a la dosis inicial. La función renal debe ser estrechamente controlada en los pacientes que reciben Sinresor. Antes de aplicarse la nueva dosis de Sinresor se debe evaluar la función renal del paciente.

 

Mieloma múltiple y metástasis óseas de tumores sólidos
La dosis recomendada de Sinresor en los pacientes con mieloma múltiple y metástasis óseas de tumores sólidos (CrCl>60 ml/min.) es de 4 mg a infundir en un tiempo no menor a 15 minutos, cada 3 a 4 semanas. Se desconoce la duración óptima del tratamiento. En la siguiente tabla figura la dosis recomendada de Sinresor en pacientes con deterioro de la función renal. Estas dosis se calcularon para alcanzar la misma ABC que se logra en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 75 ml/min. Este se calcula utilizando la fórmula de Cockcroft – Gault.

Reducción de dosis en pacientes con CrCl ≤60 ml/min:
– Si CrCl Basal es >60 ml/min, se recomienda una dosis de 4 mg.
– Si CrCl Basal es 50 – 60 ml/min, se recomienda una dosis de 3,5 mg.
– Si CrCl Basal es 40 – 49 ml/min, se recomienda una dosis de 3,3 mg.
– Si CrCl Basal es 30 – 39 ml/min, se recomienda una dosis de 3 mg.
Durante la terapia, se debería solicitar un análisis de laboratorio con los valores de creatinina antes de cada dosis de Sinresor y el tratamiento debería discontinuarse con parámetros de deterioro renal. Estos valores podrían definirse de la siguiente manera:
– Pacientes con valores basales de creatinina normal, aumento de 0,5 mg/dl.
– Pacientes con valores basales de creatinina anormales, aumento de 1 mg/dl.
El ácido zoledrónico se puede reiniciar solamente, cuando los valores de creatinina retornen a los valores normales (permitiéndose un 10% de aumento). Se podría reiniciar la terapia con la misma dosis anterior a la interrupción del tratamiento.
Los pacientes, también, pueden recibir suplementos orales de Calcio (500 mg) y complejos vitamínicos con 400 UI de vitamina D.

 

Preparación de la solución
Sinresor se reconstituye agregando 5 ml de agua para inyección a cada frasco ampolla. Se debe agitar hasta disolución total. La dosis máxima recomendada es de 4 mg/dosis, la que tiene que ser diluida en 100 ml de una solución de cloruro de sodio 0,9% o con dextrosa 5%. La dosis debe ser aplicada en una infusión IV, a pasar en 15 minutos. Si la dosis no se aplica en forma inmediata, debe ser refrigerada entre 2 °C a 8 °C. La solución refrigerada debería equilibrarse a temperatura ambiente previa a su administración.

El tiempo total entre la dilución, almacenamiento en el refrigerador y la finalización de la administración no debe exceder las 24 horas. La dosis de Sinresor no debería exceder los 4 mg y la duración de la infusión no debería exceder los 15 minutos, habida cuenta del riesgo del deterioro clínico de la función renal, el cual puede progresar hacia la falla renal. Durante la experiencia post venta, se han reportado episodios de deterioro renal con progresión hacia la falla renal y diálisis, incluso en pacientes tratados con la dosis aprobada de 4 mg infundida en 15 minutos. En algunas situaciones estos eventos han ocurrido luego de la primera dosis. Los medicamentos para uso parenteral deben ser inspeccionados antes de su aplicación, para descartar la presencia de materia en suspensión o decoloración, siempre y cuando la solución y el envase así lo permitan. La solución reconstituida de Sinresor, no debe mezclarse con otras soluciones que contengan calcio u otros cationes divalentes, p. ej. Lactato Ringer y debería ser administrada en forma IV en una línea separada de otros medicamentos.

 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Los pacientes con hipercalcemia secundaria a enfermedades malignas deben ser hidratados adecuadamente antes de la administración de Sinresor. Los diuréticos de asa no deberían ser utilizados hasta que los pacientes estén adecuadamente hidratados y deberían usarse con cuidado con ácido zoledrónico para evitar la hipocalcemia. De la misma manera, Sinresor debería utilizarse con cautela con otras drogas nefrotóxicas. Durante el tratamiento con Sinresor se deben monitorear ciertos parámetros metabólicos relacionados con la hipercalcemia, p.ej: calcemia, fosfatemia y magnesemia, como así también la creatinina sérica. De presentarse, durante el tratamiento, hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, se puede indicar (de ser necesario) una terapia de reemplazo.

 

Deterioro renal

El riesgo de reacciones adversas puede ser mayor en pacientes con deterioro de la función renal. Los datos de seguridad y eficacia son limitados en pacientes con deterioro renal severo. Como factores de riesgo se pueden citar: insuficiencia renal preexistente y múltiples ciclos de ácido zoledrónico u otros bifosfonatos. Además, son factores predisponentes: la deshidratación o el uso concurrente de drogas nefrotóxicas, las que deben identificarse y tener un adecuado manejo. El tratamiento de la HIT en pacientes con insuficiencia renal severa debería ser considerado luego de un minucioso análisis de los riesgos y beneficios del tratamiento. En los ensayos clínicos, fueron excluidos los pacientes con valores de creatinina sérica > a 400 μmol/l ó 4,5 mg/dl. No se recomienda el tratamiento con ácido zoledrónico en pacientes con metástasis óseas con deterioro renal severo. Se excluyeron, en ensayos clínicos, los pacientes con valores de creatinina sérica >de 265 μmol/l ó 3,0 mg/dl y sólo 8/564 tuvieron valores de creatinina superiores a 2 mg/dl. Existen datos muy limitados sobre farmacocinética en pacientes con un CrCl < de 30 ml/min.

 

Osteonecrosis de mandíbula

Se ha reportado con el uso de bifosfonatos, también con ácido zoledrónico, osteonecrosis de mandíbula (OM), fundamentalmente en pacientes con cáncer. Muchos de esos pacientes, también recibieron quimioterapia y corticoides, que pueden ser factores de riesgo para OM. La experiencia post comercialización y la literatura sugieren una mayor cantidad de reportes de OM en ciertos tipos tumorales (cáncer de mama avanzado, mieloma múltiple) y el estado dental (extracciones dentales, enfermedad periodontal, traumas locales incluida dentaduras en pobre estado). Algunos reportes de OM son en pacientes con signos locales de infección, donde se incluye la osteomielitis. Se sugiere que los pacientes con cáncer mantengan una correcta higiene bucal y estos deberían tener un examen dental preventivo realizado por un odontólogo antes del tratamiento con bifosfonatos. Mientras se encuentren en tratamiento, de ser posible, deberían evitar los procedimientos dentales invasivos. La cirugía dental puede exacerbar la OM en aquellos pacientes que desarrollan esta patología durante el tratamiento con bifosfonatos. En pacientes con indicación de procedimientos dentales, no existen datos disponibles que sugieran si la suspensión de los bifosfonatos disminuye el riesgo de OM. Estas situaciones quedan bajo el criterio del médico tratante quién considerará el balance riesgo-beneficio para cada paciente.

 

Osteonecrosis de otros sitios anatómicos

Han sido reportados casos de osteonecrosis en otros sitios anatómicos incluyendo las caderas, el fémur y el canal auditivo externo, predominantemente en pacientes adultos con cáncer tratados con bifosfonatos, incluyendo al ácido zoledrónico.

 

Dolor músculo esquelético

Se ha reportado con el uso de bifosfonatos en la fase de post venta, dolor muscular, óseo y/o articular severo y en ocasiones incapacitante – incluso con ácido zoledrónico –. El tiempo de inicio de estos síntomas varió desde un día hasta varios meses desde el comienzo de la terapia. Se debe discontinuar el tratamiento si los síntomas son severos. La mayoría de los pacientes tuvieron una mejoría de los síntomas luego de la suspensión de la medicación. Un grupo de pacientes presentaron recurrencias de estos síntomas cuando fueron expuestos nuevamente a la misma droga o a otro bifosfonato.

 

Fracturas atípicas subtrocanterea y de la diáfisis femoral

Las fracturas atípicas subtrocantereas y de la diáfisis femoral fueron reportadas en pacientes que recibieron bisfosfonatos, incluyendo al ácido zoledrónico. Estas fracturas ocurrieron en cualquier parte del eje femoral justo por debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la zona supracondilea, siendo transversas o ligeramente oblicuas (en cuanto su orientación) sin evidencia de minutas. Estas fracturas pueden ocurrir con un trauma mínimo o sin trauma. Los pacientes pueden experimentar dolor en las caderas o muslos de semanas a meses de duración antes de presentar una fractura femoral. Las fracturas suelen ser generalmente bilaterales, de tal forma que el fémur contralateral a la fractura debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos. También, se ha reportado, una pobre curación de estas fracturas. En algunos de estos reportes se comunicó que estos pacientes también fueron tratados con glucocorticoides (v. gr. dexametasona o prednisona) al tiempo de la fractura. No ha sido establecida la causalidad con la terapia con bisfosfonatos. Cualquier paciente con historia de exposición a los bisfosfonatos que presente dolor en la zona de la cadera o muslos en ausencia de traumatismos, se debe sospechar que tenga una fractura atípica y debe ser evaluado. La discontinuación de la terapia con ácido zoledrónico en pacientes con sospecha de fractura atípica de fémur debe ser considerada. Se desconoce si el riesgo de fractura atípica de fémur continúa luego de la suspensión de la terapia.

 

Pacientes con asma

Se han reportado, en fase IV, episodios de broncoconstricción en pacientes sensibles al uso de aspirina que recibieron bifosfonatos.

 

Deterioro hepático

Existen escasos datos disponibles sobre el uso del ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia hepática, y éstos no son del todo adecuados para servir de guía de tratamiento o evaluar la seguridad en este tipo de pacientes.

 

Hipocalcemia

Se ha reportado hipocalcemia en pacientes tratados con ácido zoledrónico. También se han reportado arritmias cardiacas y eventos adversos neurológicos (convulsiones, letanía y hormigueos), secundarios a casos severos de hipocalcemia. En algunas circunstancias, la hipocalcemia puede ser una complicación con compromiso vital. Se debe tener suma precaución en aquellos pacientes que reciben en forma concomitante drogas que causen hipocalcemia. Se deben controlar los valores de calcio y la hipocalcemia debe ser corregida antes del inicio de la terapia con ácido zoledrónico. Se debe suplementar en forma adecuada a los pacientes con calcio y vitamina D.

 

Toxicidad embriofetal

Los bisfosfonatos, como el ácido zoledrónico, se incorporan dentro de la matriz ósea, desde donde son liberados en forma gradual en periodo de semanas a años. Esto puede causar daño fetal (v. gr. anormalidades esqueléticas y otras) si la mujer se embaraza luego de finalizar el curso de tratamiento con bisfosfonatos. La aplicación de ácido zoledrónico puede causar daño fetal cuando se lo administra a la mujer embarazada. Estudios de reproducción llevados a cabo en ratas embarazadas, la administración subcutánea de dosis equivalentes a 2,4 a 4,8 veces las recomendadas en humanos resulto en pérdida pre o pos implantación, disminución de los fetos viables y malformaciones esqueléticas, viscerales y externas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si la droga se utiliza durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con ácido zoledrónico, se le debe comunicar a la paciente los potenciales riesgos para el feto.

 

CONTRAINDICACIONES
Sinresor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al ácido zoledrónico o cualquier excipiente de la formulación.