Descripción

FÓRMULA
Cada ml de solución concentrada de Interdum contiene:
Rituximab 10 mg.
Citrato de sodio dihidrato 7,35 mg.
Cloruro de sodio 9,00 mg.
Polisorbato 80 0,70 mg.
Ácido clorhídrico c.s.p. pH 6,5.
Agua para inyección c.s.p. 1 ml.

 

INDICACIONES
INTERDUM está indicado en pacientes adultos para el tratamiento de:

 

Linfoma no Hodgkin (LNH)
INTERDUM está indicado en combinación con quimioterapia para el tratamiento de pacientes con LNH folicular estadio III/IV vírgenes de terapia. INTERDUM está indicado como terapia de mantenimiento en pacientes con LNH folicular, que respondieron a la terapia de inducción. INTERDUM está indicado como monoterapia en el tratamiento de pacientes con LNH folicular estadio III/IV, resistentes a la quimioterapia o que están en su segunda o subsiguientes recaídas luego de la quimioterapia. INTERDUM está indicado, en combinación con CHOP (ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina y prednisona), para el tratamiento de pacientes con LNH difuso de células B grandes CD 20 positivas.

 

Leucemia linfática crónica (LLC)
INTERDUM, en combinación con quimioterapia, está indicado en el tratamiento de pacientes vírgenes de tratamiento o en etapa de recaída o refractaria. Existen datos limitados sobre la eficacia y seguridad de este tratamiento en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales (incluso rituximab) o en pacientes refractarios que recibieron previamente rituximab más quimioterapia.

 

Artritis reumatoide (AR)
INTERDUM en combinación con metotrexato está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con AR activa severa que tuvieron una inadecuada respuesta o intolerancia a otras drogas antireumatoides modificadoras de la enfermedad (DMARD por su sigla en inglés) incluida una o más inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). Rituximab demostró una disminución en la tasa de progresión del daño articular medido por radiografía y mejoró la función física, cuando se utilizo en combinación con metotrexato.

 

Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica
INTERDUM en combinación con glucocorticoides, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis (Wegener)r y poliangeítis microscópica, severa y activa.

 

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
INTERDUM debe administrarse bajo la supervisión de un profesional de la salud experimentado y en un medio donde se cuente con las facilidades de resucitación y atención médica inmediata. Se debe administrar premedicación que consiste en antipiréticos y antihistamínicos, por ejemplo paracetamol y difenhidramina, que deben darse siempre antes de cada administración de INTERDUM®. En pacientes con LNH y LLC, se puede incluir a los glucocorticoides como premedicación, sobre todo si INTERDUM se administra en esquemas de quimioterapia que no contienen corticoides.

 

En pacientes con AR, se recomienda como premedicación 100 mg de metilprednisolona intravenosa (IV) 30 minutos antes de la infusión de INTERDUM, con la finalidad de disminuir la incidencia y severidad de las reacciones relacionadas con la infusión (RRCI). En pacientes con granulomatosis con poliangeítis (Wegener) o poliangeítis microscópica, se recomienda una dosis de metilprednisolona IV de 1.000 mg 1 a 3 días antes de la infusión de INTERDUM, recibiendo la última dosis de metilprednisolona el mismo día de la infusión de INTERDUM. Este esquema debe continuar con prednisona vía oral (1 mg/kg/día, sin exceder los 80 mg/día) y disminuirse en forma gradual tan pronto sea posible basándose en la necesidad clínica, durante y después del tratamiento con INTERDUM.

 

Posología
Linfoma no Hodgkin (folicular)
Terapia de combinación
La dosis recomendada de INTERDUM en combinación con quimioterapia para la terapia de inducción en pacientes vírgenes de tratamiento, en recaída o refractarios es de 375 mg/m2 de área corporal por curso, por un máximo de ocho cursos. INTERDUM debe administrarse el primer día de cada ciclo de quimioterapia, luego de la administración IV del glucocorticoide del esquema de quimioterapia, de ser aplicable.

 

Terapia de mantenimiento
Linfoma folicular vírgenes de terapia
La dosis recomendada de INTERDUM como terapia de mantenimiento en pacientes vírgenes de tratamiento, que respondieron a la terapia de inducción es de 375 mg/m2 de área corporal cada dos meses (empezando dos meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o por un periodo máximo de dos años.

 

Linfoma folicular o refractario
La dosis de INTERDUM recomendada, para terapia de mantenimiento, en pacientes con linfoma folicular refractario o en recaída, que respondieron a la terapia de inducción es de 375 mg/m2 de área corporal cada tres meses (empezando tres meses luego de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de enfermedad o por un máximo de dos años.

 

Monoterapia
Linfoma folicular recaído o refractario
La dosis recomendada de INTERDUM, como monoterapia, en terapia de inducción en pacientes adultos con estadio III/IV, que son resistentes a la quimioterapia o están en su segunda recaída o subsiguiente luego de la quimioterapia es de 375 mg/m2 de área corporal, en forma IV en forma semanal por cuatro semanas. El retratamiento con INTERDUM® (monoterapia) en pacientes que respondieron a una terapia previa con rituximab (monoterapia) en linfoma folicular en recaída o refractario, se recomienda una dosis de 375 mg/m2 de área corporal en forma IV una vez por semana durante cuatro semanas.

Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes.

 

INTERDUM se debe usar en combinación con CHOP. La dosis recomendada de INTERDUM es de 375 mg/m2 de área corporal, administrándose el primer día de cada ciclo de quimioterapia, por un total de ocho aplicaciones. INTERDUM debe administrarse luego de la aplicación del glucocorticoide del esquema CHOP. No se estableció la seguridad y eficacia de rituximab con otros esquemas de quimioterapia en el tratamiento del LNH difuso de células B grandes.

 

Ajustes de dosis durante el tratamiento
No se recomienda la disminución de la dosis de INTERDUM. Cuando INTERDUM se administra en combinación con quimioterapia, se debe disminuir la dosis de los agentes quimioterápicos.

 

Leucemia linfocítica crónica
Con la finalidad de disminuir el riesgo de síndrome de lisis tumoral, se recomienda una adecuada hidratación y administración de drogas que interfieran el metabolismo del ácido úrico, que deben administrarse 48 horas antes de iniciar la terapia. En aquellos pacientes con recuento de linfocitos superiores a 25.000/mm3 se sugiere la administración de prednisona/prednisolona 100 mg IV antes de la infusión de INTERDUM para disminuir la tasa y severidad de reacciones agudas de infusión y/o el síndrome de liberación de citoquinas. Se recomienda una dosis de INTERDUM, en combinación con quimioterapia, en pacientes vírgenes de tratamiento y recaídos/refractarios de 375 mg/m2 el día 0 del primer curso y luego una dosis de 500 mg/m2 administrado el primer día de cada ciclo subsiguiente, por un total de 6 ciclos. La quimioterapia debe aplicarse luego de la infusión de INTERDUM.

 

Artritis reumatoide
Un curso de INTERDUM consiste en dos infusiones IV. La dosis recomendada de INTERDUM consiste en una infusión IV de 1000 mg, seguida de una segunda infusión de la misma dosis dos semanas mas tarde. La necesidad de nuevos cursos debe evaluarse 24 semanas luego del primer curso. El retratamiento debe aplicarse si la enfermedad residual permanece activa, de lo contrario, el retratamiento debe retrasarse hasta que la actividad de la enfermedad regrese. Los datos disponibles sobre la eficacia de rituximab, sugieren que la respuesta clínica, usualmente, se obtiene entre la semana 16 y la 24. La continuación del tratamiento deberá considerarse seriamente en aquellos pacientes que no evidenciaron beneficios terapéuticos dentro de este periodo de tiempo.
Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica.

La dosis recomendada de INTERDUM para estas patologías es de 375 mg/m2 de área corporal en infusión IV, una vez por semana durante cuatro semanas. Se recomienda la profilaxis antes y después de la neumonía por Pneumocystis jiroveci, de ser apropiado, en pacientes con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica.

 

Poblaciones especiales
Población pediátrica
No se estableció la seguridad y eficacia de rituximab en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Ancianos
No se necesitan ajustes de dosis en pacientes mayores (> 65 años).

 

Modo de administración
Siempre se debe administrar premedicación consistente en un antipirético y un antihistamínico, por ejemplo paracetamol y difenhidramina, antes de cada infusión de INTERDUM. En pacientes con AR la premedicación con glucocorticoides también se debe administrar para reducir la frecuencia y la gravedad de las reacciones relativas a la infusión. Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si INTERDUM no se va a administrar en combinación con quimioterapia que los incluya para el tratamiento del LNH y LLC. INTERDUM es una solución concentrada para infusión que debe ser diluida previamente a su administración por vía IV. No se debe administrar en pulso o bolo IV. Los pacientes deben ser estrechamente monitoreados por el inicio del síndrome de liberación de citoquinas, los que desarrollen evidencias de reacciones severas, especialmente disnea severa, broncoespasmo o hipoxia, deben interrumpir la infusión en forma inmediata.

 

Los pacientes con LNH deben ser evaluados por el síndrome de lisis tumoral y con una radiografía de tórax para evaluar la presencia de infiltrados pulmonares. En todos los pacientes, el tratamiento, no debe reiniciarse hasta la resolución de todos los síntomas y signos (análisis de laboratorio y radiografía de tórax). Una vez superado el cuadro, la infusión se debe realizar a la mitad de la velocidad previa. De presentarse un nuevo episodio de esta toxicidad, se debe analizar la posibilidad de suspender el tratamiento. Las reacciones relacionadas con la infusión, de grado leve a moderada, generalmente, responden a la disminución de la tasa de infusión, la cual puede aumentarse de acuerdo a la mejoría de los síntomas.

 

Primera infusión
La velocidad de infusión inicial es de 50 mg/h, pasados los primeros 30 minutos, se puede escalar con aumentos de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

 

Infusiones subsiguientes
Las subsiguientes infusiones de INTERDUM deben comenzar con una tasa de 100 mg/h con aumentos de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta llegar a un máximo de 400 mg/h.

 

Artritis reumatoide
En aquellos pacientes que no experimentaron reacciones serias relacionadas con la infusión en su primera o en subsiguientes infusiones, la dosis de 1.000 mg de INTERDUM puede ser administrada en una infusión más rápida, en la segunda y subsiguientes administraciones, utilizando la misma concentración (4 mg/ml en un volumen de 250 ml). La tasa inicial de infusión es de 250 mg/hora durante los primeros 30 minutos y luego 600 mg/h en los próximos 90 minutos. Si una tasa de infusión más rápida es tolerada, éste esquema de infusión puede ser utilizado en las subsiguientes aplicaciones. Los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, por ejemplo arritmias o reacciones serias durante la infusión a otros agentes biológicos o al rituximab, no deben ser administrados con una tasa de infusión más rápida.

 

Precauciones especiales para el manejo
INTERDUM se dispensa en viales de uso único, estéril, libre de conservantes, no pirógeno. Se debe extraer en forma aséptica la cantidad necesario de INTERDUM y diluir para llegar a una concentración entre 1 a 4 mg/ml de rituximab en una bolsa de infusión que contiene una solución estéril, libre de pirógenos de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o una solución para inyección de glucosa al 5% en agua. Para mezclar la solución, invierta en forma gentil la bolsa con la finalidad de evitar la formación de espuma. Se debe tener sumo cuidados para asegurarse que las soluciones preparadas sean estériles. Habida cuenta que los productos medicinales no contienen conservantes (antimicrobianos) o agentes bacteriostáticos, se debe mantener durante todo el tiempo las técnicas de asepsia. Los productos medicinales deben ser inspeccionados para visualizar partículas y decoloración antes de su administración.

 

Incompatibilidades
No existen incompatibilidades entre el producto terminado INTERDUM y las bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno, como así también, con la línea de infusión.

 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
En situaciones muy raras se comunicaron, casos fatales de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con el uso de rituximab. Los pacientes deben ser monitoreados a intervalos regulares por cualquier signo o síntoma neurológico nuevo así como por el empeoramiento de los anteriores, que puedan ser sugestivos de LMP. De sospecharse LMP, se debe suspender la próxima dosis de INTERDUM, hasta que la LMP haya sido excluida. Se debe evaluar a los pacientes con el fin de determinar si los síntomas son sugestivos de disfunción neurológica, y de serlo se debe considerar la interconsulta con un neurólogo.

 

De existir cualquier clase de dudas, se aconseja la realización de una resonancia magnética nuclear (RMN) preferiblemente con contraste, un examen del líquido céfalo raquídeo para testear el ADN viral del JC y repetir la evaluación neurológica. El médico a cargo debe estar particularmente alerta para la evaluación de los síntomas sugestivos de LMP, que el paciente puede no advertir (síntomas cognitivos, neurológicos y psiquiátricos). Los pacientes también deben ser advertidos de informar a su pareja o cuidadores acerca de su tratamiento, ya que pueden notar síntomas de los cuales el paciente no es consciente. Se debe discontinuar en forma permanente la dosis de INTERDUM, si el paciente desarrolla LMP. Se observó estabilización de la enfermedad o mejoría de la misma en aquellos pacientes con reconstitución del sistema inmune. Se desconoce si la detección precoz de la LMP y la suspensión de INTERDUM pueden provocar una estabilización similar o mejorar la evolución.

 

Linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica
Reacciones relacionadas con la infusión: Rituximab está asociado con reacciones relacionadas con la infusión, las cuales pueden deberse a la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede ser clínicamente indistinguible de las reacciones de hipersensibilidad aguda.

Dentro de estos cuadros se incluyen: síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad. Se han reportado, en la fase post comercialización, reacciones relacionadas con la infusión de rituximab IV, con un comienzo de los síntomas desde los 30 minutos a dos horas luego del comienzo de la infusión de rituximab. Estas se caracterizaron por eventos pulmonares y en algunos casos incluyeron lisis tumoral, además de fiebre, escalofríos, rigores, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas.

 

El síndrome de liberación de citoquinas se caracteriza por disnea severa, a veces acompañada con broncoespasmo e hipoxia, sumado a fiebre, escalofríos, rigores, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis tumoral, como hiperuricemia, hipercalcemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, falla renal aguda, aumento en la LDH y puede estar asociado con falla respiratoria aguda y muerte. La falla respiratoria aguda puede estar acompañada de eventos como, infiltración intersticial pulmonar o edema, que puede observarse en las radiografía de tórax. Este síndrome, frecuentemente, se manifiesta dentro de una o dos horas desde el inicio de la primera infusión.

 

Los pacientes con una historia de insuficiencia pulmonar o aquellos con infiltrados pulmonares tumorales pueden presentar un mayor riesgo o tener una evolución peor y deben ser tratados con suma precaución. Los pacientes que presentan un síndrome de liberación de citoquinas severa deben interrumpir el tratamiento en forma inmediata y ser tratados en forma agresiva. Se puede observar una mejoría del cuadro clínico que puede ser seguido por deterioro, por lo cual estos pacientes deben ser estrechamente monitoreados hasta que el síndrome de lisis tumoral o los infiltrados pulmonares se resuelvan o sean descartados. Los futuros tratamientos de estos pacientes, en los cuales se observó una resolución completa de los signos y síntomas, raramente pueden resultar en una repetición del síndrome de liberación de citoquinas. Los pacientes con una alta tasa de carga tumoral (≥25.000/mm3) de células malignas circulantes tienen un aumento en el riesgo del síndrome de liberación de citoquinas y deben ser tratados con extrema precaución.

 

Estos pacientes deben ser estrechamente vigilados desde la primera infusión. Se debe tener en consideración la disminución de la tasa de infusión durante la primera infusión o dividir la dosis en dos días durante el primer ciclo y en los ciclos subsiguientes si el recuento de linfocitos permanece >25.000 / mm3. Se reportó en un 77% de los pacientes reacciones adversas relacionadas con la infusión de cualquier grado (incluso síndrome de liberación de citoquinas que se acompaño de hipotensión y broncoespasmo en el 10% de los pacientes). Estos síntomas son usualmente reversibles con la interrupción de la infusión de rituximab y la administración de antipiréticos, antihistamínicos y ocasionalmente, oxígeno, infusión intravenosa de cristaloides o broncodilatadores y si se requiere glucocorticoides.

 

Las reacciones anafilácticas y otro tipo de reacciones de hipersensibilidad se han reportado luego de la administración IV de proteínas. En contraste, el síndrome de liberación de citoquinas, es una reacción de hipersensibilidad verdadera que ocurre dentro de minutos luego del inicio de la infusión. Los productos medicinales para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, epinefrina, antihistamínicos y glucocorticoides, deben estar disponibles en forma inmediata para el uso en estos eventos de reacciones alérgicas durante la administración de INTERDUM. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden ser similares a las manifestaciones clínicas del síndrome de liberación de citoquinas.

 

Las reacciones atribuidas a hipersensibilidad se reportaron en menor cantidad que aquellas atribuidas a la liberación de citoquinas. Se han comunicado otras reacciones, que en algunas circunstancias fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema de pulmón y trombocitopenia aguda reversible. Habida cuenta de que la hipotensión puede ocurrir durante la administración de INTERDUM, se debe tener presente la suspensión de la drogas antihipertensivas 12 horas antes de la infusión de INTERDUM.

 

Desórdenes cardiacos
Se reporto en pacientes tratados con rituximab: angina de pecho, arritmias cardiacas (aleteo y fibrilación auricular), falla cardiaca y/o infarto de miocardio. De esta manera, los pacientes con historia de enfermedad cardiaca y/o quimioterapia cardiotóxica deben ser monitoreados estrechamente.

 

Toxicidad hematológica
Aunque INTERDUM no es mielosupresor en monoterapia, se debe tener precaución cuando se administra en pacientes con neutrófilos < 1.500 / mm3 y/o recuento de plaquetas < 75.000 / mm3, puesto que la experiencia clínica en está población es limitada. Rituximab se ha utilizado en pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea disminuida, sin que se produjera mielotoxicidad. Se deben solicitar hemogramas en forma frecuente, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, lo que deberían realizarse durante el tratamiento con INTERDUM.

 

Infecciones
Durante el tratamiento con rituximab se han comunicado infecciones severas, incluso fatales. No debe administrarse rituximab a pacientes con una infección activa severa (por ejemplo tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas). Los médicos tratantes deben tener sumo cuidado cuando consideren el uso de INTERDUM en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes o con condiciones clínicas que pueden predisponer a los pacientes a infecciones serias. Se han reportado casos de reactivación de hepatitis B en sujetos que recibieron como terapia rituximab, incluso casos de hepatitis fulminante con evolución fatal.

 

La mayoría de estos sujetos también estuvieron expuestos a quimioterapia citotóxica. Existe limitada información de un estudio en pacientes con LLC refractarios / recaída que sugiere que el rituximab puede empeorar la evolución de los pacientes con infección por hepatitis B primaria. Se sugiere el cribado para hepatitis B antes del inicio del tratamiento con INTERDUM. Dentro de los análisis a solicitar se deben incluir, como mínimo, el estatus del HBsAg y del HBcAb. Estos, pueden, ser completados con otros marcadores apropiados según las guías de diagnóstico locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con INTERDUM. Los pacientes con serología positiva para hepatitis B (HBsAg o HBcAb) deben consultar a un especialista en enfermedades hepáticas y ser tratados para prevenir la reactivación de la hepatitis B. Se han reportado en pacientes con LNH y LLC, casos muy raros de LMP. La mayoría de estos pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madres hematopoyéticas.

 

Inmunizaciones
La seguridad de la inmunización con vacunas virales de virus vivos, luego del tratamiento con INTERDUM no se estudió en pacientes con LNH y LMC, por tal motivo no se recomienda la vacunación con virus vivos. Los pacientes tratados con rituximab podrán recibir vacunas con virus inactivados. Sin embargo, la tasa de respuesta con las vacunas con virus inactivados, puede estar disminuida. En estudios no aleatorios, los pacientes con LNH de bajo grado en recaída que fueron tratados con rituximab como monodroga se compararon contra controles sanos y aquellos tuvieron una menor tasa de respuesta a la vacunación contra el tétanos (16% vs. 81%) y el neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (HLH) (4% vs. 76%). En los pacientes con LLC se observaron resultados similares. Estas situaciones no fueron evaluadas en ensayos clínicos. Los valores de títulos pretratamiento contra un panel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, influenza A, paperas, rubéola, varicela) se mantuvieron al menos por 6 meses luego del tratamiento con rituximab.

 

Reacciones dermatológicas
Se han reportado reacciones dérmicas severas como; necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens – Johnson, en algunos casos con evolución fatal. En estos casos, con una relación sospechosa con INTERDUM, el tratamiento se debe discontinuar en forma permanente.

 

Artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica
Pacientes con artritis reumatoide virgen de terapia con metotrexato. No se recomienda el uso de rituximab en pacientes que no recibieron metotrexato, habida cuenta que la relación riesgo beneficio no se ha demostrado.

 

Reacciones relacionadas con la infusión
INTERDUM puede producir reacciones relacionadas con la infusión, que se relaciona con la liberación de citoquinas y/o con otros mediadores químicos. La premedicación consiste en analgésicos / antipiréticos y antihistamínicos y debe ser administrados, siempre, antes de cada infusión de INTERDUM. En los pacientes con AR la premedicación con corticoides debe ser administrada antes de cada infusión de INTERDUM con la finalidad de disminuir la frecuencia y severidad de las reacciones relacionadas con la infusión. Se han reportado reacciones relacionadas con la infusión, algunos con evolución fatal, en pacientes con AR. La mayoría de las reacciones relacionadas con la infusión (dentro de ensayos clínicos) fueron de leves a moderadas. Los síntomas más comunes fueron: reacciones alérgicas, cefalea, prurito, irritación de fauces, enrojecimiento, erupciones, urticaria, hipertensión y pirexia.

 

En general, la proporción de pacientes que experimentan cualquier grado de reacción con la infusión fue mayor luego de la primera infusión que en las subsiguientes. La incidencia de reacciones relacionadas con la infusión disminuye con los cursos subsiguientes. Las reacciones reportadas fueron, usualmente, reversibles con una disminución en la tasa de infusión o una interrupción de la infusión de rituximab y la administración de antipiréticos, antihistamínicos y en forma ocasional oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores y de requerirse glucocorticoides.

 

Se sugiere un estrecho monitoreo de los pacientes con condiciones cardiaca preexistentes y aquellos que experimentaron reacciones adversas cardiovasculares previas. Dependiendo de la severidad de las reacciones relacionadas con la infusión y los requerimientos para tratar esta, se debe evaluar la discontinuación en forma temporal o permanente del rituximab. En la mayoría de los casos, la infusión puede reiniciarse con una disminución del 50% en la tasa de infusión, cuando los síntomas están completamente resueltos. Los productos medicinales para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad (adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides) deben estar disponibles en forma inmediata en el caso de aparición de una reacción alérgica durante la administración de INTERDUM.

 

No hay datos de seguridad de rituximab en pacientes con falla cardiaca (Nueva York clase III) moderada o severa o con enfermedad cardiovascular no controlada. En pacientes tratados con rituximab se puede observar la aparición de patología cardiovascular preexistente, por ejemplo: angina de pecho, como así también aleteo y fibrilación auricular. Por tal motivo, los pacientes con antecedentes cardiovasculares o aquellos que tuvieron reacciones cardiopulmonares previamente, deben ser tenidos en cuenta cuando reciban la infusión de INTERDUM y estos deben ser estrechamente monitoreados. Además, hay que tener en cuenta que INTERDUM puede provocar hipotensión y por este motivo se recomienda la suspensión de los antihipertensivos 12 horas antes a la infusión de INTERDUM. Las reacciones adversas relacionadas a la infusión, en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica, fueron similares a las observadas en pacientes AR.

 

Desórdenes cardiacos
Se han comunicado en pacientes tratados con rituximab angina de pecho, arritmias cardiacas (aleteo y fibrilación auricular), falla cardiaca y/o infarto de miocardio. Por tal motivo los pacientes con una historia de enfermedad cardiaca deben ser estrechamente monitoreados.

 

Infecciones
Basados en el mecanismo de acción de INTERDUM y sabiendo que la células B juegan un rol importante en el mantenimiento de la respuesta inmune normal, los pacientes que reciben rituximab pueden tener un aumento en el riesgo de infecciones. Se han reportado, con el tratamiento con rituximab, episodios de infecciones serias, incluso fatales. INTERDUM no debe administrase a pacientes con infecciones activas y severas (por ejemplo: tuberculosis, sepsis e infecciones oportunísticas) o severamente inmunocomprometidos (con valores de CD4 o CD8 muy bajos). Se debe tener en cuenta y tener suma precaución cuando se considera el uso de INTERDUM en pacientes con historia de infecciones crónicas o recurrentes o con condiciones de base, que pueden predisponer a los pacientes a una infección seria (por ejemplo, hipogammaglobulinemia).

 

Se recomienda el dosaje de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con INTERDUM. Los pacientes con signos o síntomas de infección luego de la administración de INTERDUM deben ser rápidamente evaluados y tratados en forma apropiada. Antes de recibir la próxima dosis de INTERDUM el paciente debe ser reevaluado por cualquier riesgo potencial de infección. Se han comunicado algunos casos fatales de LPM luego del uso de rituximab en el tratamiento de la AR y otras enfermedades auto inmunes (por ejemplo: lupus eritematoso sistémico y vasculitis).

 

Infecciones por hepatitis B
Se han reportado episodios de reactivación de hepatitis B, algunos de ellos fatales, en pacientes con diagnóstico de granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica, que recibieron rituximab. Se recomienda, antes del inicio del tratamiento con INTERDUM, el cribado para el virus de la hepatitis B. Como mínimo este deberá incluir el estatus del HBsAg y del HBcAb. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con INTERDUM. Los pacientes con serología positiva para hepatitis B (HBsAg o HBcAb) deben consultar a un experto en enfermedades hepáticas antes del inicio de la terapia y deben ser monitoreados y tratados para la prevención de la reactivación de la hepatitis B.

 

Neutropenia tardía
Se recomienda la realización de un hemograma con recuento de neutrófilos antes de cada curso de INTERDUM y en forma regular hasta 6 meses luego de la finalización del tratamiento y ante la presencia de signos y síntomas de infecciones.

 

Reacciones dermatológicas
Se reportaron con rituximab reacciones dérmicas severas como la necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell) y el síndrome de Stevens – Johnson, en algunos casos con evolución fatal. En caso de que estos eventos se puedan relacionar con INTERDUM, esta debe ser discontinuada en forma permanente.

 

Inmunización
Antes del tratamiento con INTERDUM, el médico, deberá revisar el estatus de vacunación y seguir las guías de vacunación actuales. Los esquemas de vacunación deben estar completos por lo menos 4 semanas antes de la primera administración de INTERDUM. No se estudió la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos luego de la administración de INTERDUM. Por tal motivo, no se recomienda la vacunación con virus vivos mientras el paciente este en tratamiento con INTERDUM o mientras tenga depleción de células B periférica. Los pacientes en tratamiento con INTERDUM pueden recibir vacunas con virus inactivados. Sin embargo la tasa de respuesta frente a estas vacunas puede ser inferior.

 

En ensayos clínicos aleatorios, los pacientes con AR tratados con rituximab y metotrexato, tuvieron una tasa de respuesta al antígeno del tétanos comparable (39% vs. 42%); disminución de la tasa a la vacuna contra el neumococo (43% vs. 82% al menos contra dos serotipos de anticuerpo contra el neumococo) y el neoantígeno del KLH (47% vs. 93%), cuando se aplicaron estas vacunas 6 meses después del rituximab comparándose con pacientes que solo recibieron metotrexato. De estar indicadas las vacunas inactivadas, el esquema deberá completarse por lo menos 4 semanas antes de comenzar el próximo curso de INTERDUM. En la experiencia general, la repetición del tratamiento con rituximab durante un año en pacientes con AR; la cantidad de pacientes con títulos de anticuerpos contra S. pneumoniae, influenza, paperas, rubéola, varicela y el toxoide tetánico fueron similares con los resultados basales.

 

Uso concomitante / secuencial con otras drogas en el tratamiento de la artritis reumatoide
No se recomienda el uso concomitante de INTERDUM con otras terapias antirreumáticas (DMARD) fuera de las indicaciones específicas y con las dosis recomendadas. No hay suficiente información, de ensayos clínicos, que evalúen la seguridad del tratamiento secuencial de otros agentes (DMARD) como ser, inhibidores del TNF u otros agentes biológicos, luego del tratamiento con rituximab. Los datos disponibles indican que la tasa de infecciones no cambia cuando estos tratamientos se indican en pacientes que fueron previamente tratados con rituximab. Sin embargo, los pacientes deben ser estrechamente monitoreados para pesquisar signos de infección si otros agentes biológicos y/o DMARD se utilizan luego de la terapia con INTERDUM.

 

Malignidad
Las drogas inmunomoduladoras pueden aumentar el riesgo de enfermedades malignas. Basados en la limitada experiencia de rituximab en pacientes con AR, los datos actuales no sugieren que el rituximab aumente el riesgo de enfermedades malignas. Sin embargo, no se puede excluir el posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos.

 

CONTRAINDICACIONES
Contraindicaciones en LNH y LLC
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a las proteínas murinas o a cualquiera de los demás excipientes.
Infecciones activas y severas.
Pacientes con inmunocompromiso severo.

 

Contraindicaciones en AR, granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópico
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a las proteínas murinas o a cualquiera de los demás excipientes.
Infecciones activas y severas.
Pacientes con inmunocompromiso severo.
Falla cardiaca severa (clase IV) o enfermedad cardiaca severa no controlada.