Description

FÓRMULA
Cada ampolla contiene:
Oxaliplatino 100 mg.
Lactosa 900 mg.

 

INDICACIONES
Oxaltie, en combinación con 5-fluorouracilo (5-Fu) y leucovorina, está indicado para:
– Terapia adyuvante para el cáncer de colon estadio III, en pacientes que fueron sometidos a la resección completa del tumor primario.
– Tratamiento del cáncer colorrectal avanzado.

 

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Oxaltie debe ser administrado bajo la supervisión de un médico calificado y con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos. El manejo apropiado de la terapia y de las complicaciones que ésta puede originar, sólo es posible con un adecuado diagnóstico y contando con los dispositivos para tratar estas situaciones.

 

Dosis
Se debe administrar Oxaltie en combinación con 5-fluorouracilo/leucovorina cada dos semanas. En caso de enfermedad avanzada, se recomienda el tratamiento hasta la progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable. Para el uso en adyuvancia, se recomienda un tratamiento por un total de 6 meses (12 ciclos).

 

Día 1
Administrar Oxaltie® 85 mg/m2 en infusión intravenosa (IV) (250 – 500 ml de solución de dextrosa al 5%,) y leucovorina (LV) 200 mg/m2 en infusión IV en solución de dextrosa al 5%, durante un tiempo de infusión de 120 minutos, al mismo tiempo pero mantenidos en bolsas separadas, utilizando una línea en y, seguido por 5-Fu 400 mg/m2 en forma IV a pasar en 2 a 4 minutos. Luego, se debe administrar 5-Fu 600 mg/m2 en infusión IV en 500 ml de solución de dextrosa al 5%, en una infusión continua de 22 horas.

 

Día 2
LV 200 mg/m2 en infusión intravenosa a pasar en 120 minutos, seguido de 5-Fu 400 mg/m2 en bolo IV (2 a 4 minutos), y a continuación 5-Fu 600 mg/m2 en infusión intravenosa durante 22 horas, diluido en 500 ml de solución de dextrosa al 5%. La administración de Oxaltie no requiere hidratación previa. Se recomienda la premedicación con antieméticos, incluidos los bloqueantes de 5-HT3, con o sin dexametasona.

 

Ajuste de dosis
Previo a la subsiguiente aplicación, los pacientes deben ser evaluados desde el punto de vista clínico (toxicidades) y respecto de los parámetros de laboratorio. La prolongación del tiempo de infusión del oxaliplatino de 2 a 6 horas puede mitigar las toxicidades agudas. No es necesario modificar el tiempo de infusión del 5-Fu y la LV.

 

Terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III
La neurotoxicidad y otras toxicidades fueron evaluadas utilizando la escala del Instituto de Cáncer de EE.uu., de acuerdo a los criterios de toxicidad común (CTC) versión 1.0. En aquellos pacientes que experimentan eventos neurosensoriales, de grado 2 persistentes que no se resuelven, se recomienda una disminución en la dosis de Oxaltie a 75 mg/m2. Para los pacientes con eventos neurosensoriales de grado 3, se debe considerar la discontinuación de la terapia. El régimen de 5-Fu y LV no necesita modificarse. En pacientes que se recuperan de una situación de toxicidad gastrointestinal grado 3/4, a pesar del tratamiento profiláctico o de neutropenia grado 4 y/o de trombocitopenia grado 3/4; se recomienda una reducción en la dosis de Oxaltie a 75 mg/m2, así como también una reducción en la dosis de 5-Fu en bolo a 300 mg/m2 y 5-Fu en infusión continua a 500 mg/m2. La próxima dosis se debe postergar hasta que el recuento de neutrófilos sea ≥1,5 × 109/l y el de plaquetas ≥75 × 109/l.

 

Pacientes con cáncer colorrectal avanzado vírgenes de tratamiento o previamente tratados
La neuropatía fue evaluada utilizando una escala de neurotoxicidad específica para el estudio clínico. Las otras toxicidades fueron valoradas según los criterios de toxicidad común del NCI, versión 2.0. En aquellos pacientes que experimentan eventos neurosensoriales grado 2 que no resuelven, se debe considerar la disminución del Oxaltie a una dosis de 65 mg/m2. Para aquellos pacientes con eventos neurosensoriales grado 3 persistentes, se debe pensar la suspensión de la terapia. El régimen de 5-Fu/LV no necesita ser alterado. En pacientes que se recuperaron de una toxicidad gastrointestinal grado 3/4 a pesar del tratamiento profiláctico o de neutropenia grado 4 o de trombocitopenia grado 3/4, se recomienda una disminución en la dosis de Oxaltie (65 mg/m2) y del 20% en la dosis de 5-Fu (300 mg/m2 en bolo y 500 mg/m2 en la infusión de 22 horas), La próxima dosis se debe retrasar hasta que el recuento de neutrófilos sea ≥1,5 × 109/l y plaquetas ≥75 × 109/l.

 

Pacientes con deterioro de la función renal
En los pacientes con deterioro de la función renal leve a moderada, la dosis recomendada de Oxaltie es de 85 mg/m2. En pacientes con deterioro severo de la función renal, la dosis recomendada de Oxaltie es de 65 mg/m2.

 

Preparación de la solución para infusión
LA RECONSTITUCIÓN DEL POLVO Y LA DILUCIÓN FINAL DE LA SOLUCIÓN, NUNCA DEBEN SER REALIZADAS CON CLORURO DE SODIO U OTRAS SOLUCIONES QUE CONTENGAN IONES CLORUROS.
Oxaltie 50: agregar 10 ml de agua para inyección o dextrosa al 5%.
Oxaltie 100: Agregar 20 ml de agua para inyección o dextrosa al 5%.
La solución preparada en el frasco ampolla original, puede ser conservada por 24 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C.

 

ADVERTENCIA: NO APLICAR LA SOLUCIÓN RECONSTITUIDA SIN DILUIR

Dilución final para la infusión
La solución reconstituida en el frasco ampolla original, debe ser diluida en unos 250 – 500 ml de dextrosa al 5%. La dilución final, se puede conservar durante 6 horas a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C) o por 24 horas a una temperatura entre (2 °C – 8 °C). Oxaltie es incompatible con soluciones que contengan medicamentos o medios alcalinos (como las soluciones básicas de 5-Fu) y no debe ser mezclado con éstas o administradas en forma simultánea a través de la misma línea de infusión. La línea de infusión debe ser lavada con dextrosa al 5%, previo a la administración de cualquier medicación concomitante. Las drogas de administración parenteral tienen que inspeccionarse visualmente para observar la presencia de partículas y decoloración y deben ser descartadas ante la presencia de las mismas. No se deben usar agujas o set de administración intravenosa que contengan partes de aluminio y que estén en contacto con Oxaltie. En la preparación o la mezcla de drogas, se reportó que el aluminio puede causar degradación de los compuestos del platino.

 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Reacciones alérgicas
Se observaron en el 2 – 3% de los pacientes con cáncer de colon reacciones de hipersensibilidad grado 3/4, incluso reacciones anafilácticas y anafilactoides. Estas reacciones alérgicas pueden ser fatales, pudiendo ocurrir a los pocos minutos de la administración y en cualquier ciclo. Las mismas fueron similares en naturaleza y severidad a las reportadas con otros compuestos que contenían platino, tales como rash, urticaria, eritema, prurito y raramente broncoespasmo e hipotensión. Los síntomas asociados con reacciones de hipersensibilidad reportados en pacientes vírgenes de tratamiento fueron: urticaria, prurito, enrojecimiento de la cara, diarrea relacionada con la infusión de oxaliplatino, dificultad para respirar, diaforesis, dolor de pecho, hipotensión, desorientación y sincope. Estas reacciones pueden tratarse con epinefrina, corticosteroides, terapia antihistamínica y causan la discontinuación de la terapia. Está contraindicada la re-exposición en estos pacientes a la terapia con platinos. Se reportaron muertes por anafilaxia relacionada con compuestos del platino.

 

Toxicidad neurológica
Neuropatía.
El oxaliplatino está asociado a dos tipos de neuropatía:
– Una neuropatía aguda, reversible, principalmente periférica, sensorial, que es de rápida aparición, que puede iniciarse en pocas horas o, en uno a dos días después de comenzado el tratamiento, que resuelve dentro de los 14 días y que, frecuentemente reaparece con las nuevas dosis. Los síntomas se pueden precipitar o exacerbar por la exposición a bajas temperaturas u objetos fríos. La sintomatología que presenta es la siguiente: parestesias transitorias, disestesia e hipoestesia en manos, pies, área perioral o garganta. También, se observa, espasmo de la mandíbula, sensación anormal en la lengua, disartria, dolor de ojos y sensación de presión en el pecho. Este tipo de neuropatía se reportó en alrededor del 56% de los pacientes que recibieron oxaliplatino en combinación con 5-Fu y LV. Si se analizan los ciclos de terapia, los casos de neurotoxicidad fueron reportados en el 30% de los pacientes. En el caso de la terapia adyuvante, la media de ciclos para observar una neuropatía sensorial periférica grado 3, fue de 9 ciclos, mientras que este número fue de 6, en los pacientes previamente tratados con oxaliplatino/5-Fu y LV. Se observó el síndrome agudo de disestesia faringolaríngea (grado 3/4), caracterizado por sensación de disfagia o disnea, sin espasmo de laringe o broncoespasmo (sin estridor o sibilancias), entre el 1 a 2% de los pacientes previamente tratados y no tratados. Se debe evitar la profilaxis con hielo, durante la infusión de Oxaltie, ya que las bajas temperaturas pueden exacerbar los síntomas neurológicos.

– También, se reportó una neuropatía sensorial, primariamente periférica, persistente (>14 días), que se caracteriza por parestesias, disestesias, hipoestesias, pero que también incluye déficit en la propiocepción que puede interferir con las actividades diarias (p ej. escribir, tragar y dificultad para caminar). Estas formas de neuropatía ocurren en el 48% de los pacientes que reciben oxaliplatino con 5-Fu y LV. La neuropatía persistente puede ocurrir sin eventos neuropáticos agudos. La mayoría de los pacientes (80%) que desarrollan grado 3, progresan desde eventos grado 1 o 2. Estos síntomas pueden mejorar, en algunos pacientes, luego de la discontinuación del oxaliplatino. En los ensayos clínicos en adyuvancia en cáncer de colon, la neuropatía fue graduada utilizando la sección neurosensorial de los criterios de toxicidad común (CTC) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 1.

 

Criterios de toxicidad común NCI, grados de neuropatía en adyuvancia.
Grado 0: Ningún cambio.
Grado 1: Parestesias leves, pérdida de los reflejos profundos.
Grado 2: Pérdida sensorial objetiva leve a moderada, parestesias moderadas.
Grado 3: Pérdida sensorial objetiva severa o parestesias que interfieren con la actividad diaria.
Grado 4: No aplicable.

 

Se reportó neuropatía sensorial periférica en pacientes que recibieron tratamiento adyuvante con oxaliplatino, en una frecuencia del 92% (todos los grados) y del 13% en grado 3. Con un seguimiento de 28 días, luego del último tratamiento, el 60% de los pacientes tuvieron este evento en algún grado (grado 1=40%, grado 2=16% y grado 3=5%). Luego de 6 meses de seguimiento estos porcentajes disminuyeron en un 39% (grado 1=31%, grado 2=7%, grado 3=1%) y luego de 18 meses un 21% (grado 1=17%, grado 2=3%, grado 3=1%). En los ensayos clínicos de cáncer colorrectal avanzado, se graduó la neuropatía utilizando una escala específica de neurotoxicidad.

 

Escala de parestesias/disestesias en pacientes con cáncer colorrectal avanzado:
Grado 1: Resolvió y no interfirió con las funciones.
Grado 2: Interfiere con la funciones, pero no con las actividades diarias.
Grado 3: Dolor o deterioro funcional que interfiere con las actividades diarias.
Grado 4: Deterioro persistente que es incapacitante o compromete la vida.
En forma global, se reportó la neuropatía en un 82% (todos los grados) y del 19% (grado 3/4) en pacientes vírgenes de terapia para cáncer colorrectal avanzado, mientras que estos porcentajes, en pacientes previamente tratados, fueron del 74% (todos los grados) y del 7% (grado 3/4). No está disponible la información sobre la reversibilidad de las neuropatías de estos ensayos, en pacientes vírgenes de tratamiento del cáncer colorrectal.

 

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (o síndrome de encefalopatía posterior reversible) fue reportado en ensayos clínicos (<0,1%) y en la fase de farmacovigilancia. Dentro de los signos y síntomas que se pueden observar figuran: cefalea, alteración de las funciones mentales superiores, vértigo, visión anormal (borrosa a ceguera), que puede estar asociada o no con hipertensión. El diagnóstico de esta entidad se basa en la confirmación por imágenes del cerebro.

 

Toxicidad pulmonar
Se comunicaron episodios de fibrosis pulmonar en pacientes tratados con oxaliplatino (<1%), que en algunas ocasiones pueden ser fatal. La incidencia, combinada, de tos y disnea fue del 7,4% (cualquier grado) y <1 % (grado 3), sin que se reporten eventos grado 4 en pacientes tratados con oxaliplatino más 5-Fu y LV. Estos porcentajes, en la rama que recibió 5-Fu y LV, fueron del 4,5 % (cualquier grado), no se reportaron eventos grado 3 y 0,1% fue grado 4. En este estudio, un paciente falleció de neumonía eosinofílica en la rama de oxaliplatino. Se analizó, la incidencia combinada de tos, disnea e hipoxia que fue del 43% (cualquier grado) y del 7 % (grado 3 y 4) en la rama de oxaliplatino más 5-Fu y LV, comparándose con la rama que recibió irinotecan/5-Fu/LV donde fue del 32 % (todos los grados) y del 7% (grado 3 y 4). De presentar el paciente episodios inexplicables de tos no productiva, disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, se debe discontinuar la aplicación de Oxaltie hasta que futuras investigaciones pulmonares excluyan la enfermedad del intersticio pulmonar o fibrosis pulmonar.

 

Hepatotoxicidad
Se observaron frecuentemente episodios de toxicidad hepática (estudios en adyuvancia), que se evidenciaron como aumento en las transaminasas (57% vs. 34%) y fosfatasa alcalina (42% vs. 20%), las que fueron más frecuentes en la rama de oxaliplatino. Fue similar, entre ambas ramas, la incidencia de aumento en los valores de bilirrubina. En las biopsias hepáticas, se observaron los siguientes cambios: peliosis, hiperplasia nodular regenerativa o alteraciones sinusoidales, fibrosis perisinusoidal y lesiones veno oclusivas. También, se deben considerar, los desórdenes hepáticos vasculares y si la situación lo exige, se debe investigar en caso de función hepática anormal o hipertensión portal, que no puede ser explicada por metástasis hepáticas.

 

Utilización de máquinas y vehículos
No hay estudios sobre los efectos que la medicación produce sobre la habilidad de manejar o usar máquinas. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino puede aumentar el riesgo de vértigo, náuseas, vómitos y otros síntomas neurológicos que puede afectar la marcha y el equilibrio, pudiendo tener una influencia menor o moderada en la habilidad de manejar o usar máquinas.

 

Monitoreo de laboratorio
Se recomienda antes de cada ciclo de Oxaltie la realización de un recuento de glóbulos blancos, hemoglobina, recuento de plaquetas y bioquímica, dentro de la cual se incluye, ALAT, ASAT, bilirrubina y creatinina. Existen ciertos reportes, surgidos en ensayos clínicos y en estudios de poscomercialización, que informaron prolongación del tiempo de protrombina y del rIN, ocasionalmente asociados con hemorragia en pacientes que recibieron oxaliplatino más 5-Fu/LV, mientras fueron anticoagulados. Se recomienda un estrecho monitoreo en pacientes que reciban tratamiento con Oxaltie/5-Fu/LV y que requieran anticoagulación por vía oral.

 

Interacciones
No se realizaron estudios específicos de interacciones de drogas con la enzima citocromo P-450. In vitro, el oxaliplatino no es metabolizado, ni inhibe a las isoenzimas de la citocromo P-450. Por lo que se supone, que no habría interacciones entre drogas mediadas por la P-450. In vitro, oxaliplatino, no es desplazado de las proteínas plasmáticas por las siguientes medicaciones: eritromicina, salicilato, valproato de sodio, granisetron y paclitaxel. No se observaron interacciones farmacocinéticas entre oxaliplatino 85 mg/m2 y 5-Fu/LV, en pacientes tratados cada 14 días. Se comunicó un aumento del 20% en las concentraciones plasmáticas del 5-Fu, cuando se administró en forma concurrente, oxaliplatino en una dosis de 130 mg/m2, cada tres semanas. Los compuestos que contienen platino se eliminan principalmente a través de los riñones, por lo cual el aclaramiento de los mismos puede disminuir con la coadministración de compuestos potencialmente nefrotóxicos, aunque, este punto no ha sido específicamente estudiado.

 

CONTRAINDICACIONES
Oxaltie no debe ser administrado a pacientes con historia de alergia conocida al oxaliplatino u otros compuestos del platino.